ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

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ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1.

ALPROLIX 250 UI poudre et solvant pour solution injectable

ALPROLIX 500 UI poudre et solvant pour solution injectable

ALPROLIX 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable

ALPROLIX 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

ALPROLIX 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable

2.

ALPROLIX 250 UI poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient nominalement 250 UI de facteur IX de coagulation humain (ADNr), eftrénonacog
alfa (eftrenonacog alfa).
ALPROLIX contient environ 250 UI (50 UI/mL) de facteur IX de coagulation humain (ADNr),
eftrénonacog alfa, après reconstitution.

ALPROLIX 500 UI poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient nominalement 500 UI de facteur IX de coagulation humain (ADNr), eftrénonacog
alfa (eftrenonacog alfa).
ALPROLIX contient environ 500 UI (100 UI/mL) de facteur IX de coagulation humain (ADNr),
eftrénonacog alfa, après reconstitution.

ALPROLIX 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient nominalement 1000 UI de facteur IX de coagulation humain (ADNr), eftrénonacog
alfa (eftrenonacog alfa).
ALPROLIX contient environ 1000 UI (200 UI/mL) de facteur IX de coagulation humain (ADNr),
eftrénonacog alfa, après reconstitution.

ALPROLIX 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient nominalement 2000 UI de facteur IX de coagulation humain (ADNr), eftrénonacog
alfa (eftrenonacog alfa).
ALPROLIX contient environ 2000 UI (400 UI/mL) de facteur IX de coagulation humain (ADNr),
eftrénonacog alfa, après reconstitution.

ALPROLIX 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient nominalement 3000 UI de facteur IX de coagulation humain (ADNr), eftrénonacog
alfa (eftrenonacog alfa).
ALPROLIX contient environ 3000 UI (600 UI/mL) de facteur IX de coagulation humain (ADNr),
eftrénonacog alfa, après reconstitution.

L’activité (UI) est déterminée par la méthode du test de coagulation en un temps de la Pharmacopée
européenne. L’activité spécifique d’ALPROLIX est de 55 – 84 UI/mg de protéine.

L’eftrénonacog alfa est un facteur IX de coagulation humain recombinant fusionné au fragment Fc d’une
immunoglobuline humaine (rFIXFc) de 867 acides aminés. Il s’agit d’un facteur de haute pureté produit
par la technologie de l’ADN recombinant dans une lignée de cellules rénales embryonnaires humaines

2

Indications thérapeutiques

FORME PHARMACEUTIQUE

INFORMATIONS CLINIQUES

(HEK) sans aucun ajout de protéines exogènes d’origine humaine ou animale lors des étapes de culture
cellulaire, de purification ou de formulation finale.

Excipient à effet notoire
0,3 mmol (6,4 mg) de sodium par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.

Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre : poudre ou agglomérat lyophilisé, blanc à blanc cassé.
Solvant : solution limpide et incolore.

pH : 6,5 à 7,5
Osmolalité : 255 à 345 mOsm/kg

4.

4.1

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie B (déficit
congénital en facteur IX).

ALPROLIX est indiqué dans toutes les tranches d’âge.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit se faire sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement de
l’hémophilie.

Surveillance thérapeutique
Au cours du traitement, il est conseillé d’effectuer un dosage approprié du taux de facteur IX plasmatique
afin de déterminer la dose à administrer et la fréquence des injections. La réponse au facteur IX peut
différer d’un patient à l’autre, entraînant des demi-vies et des récupérations variables. Chez les patients
présentant une insuffisance pondérale ou un surpoids, il peut être nécessaire d’ajuster la dose définie selon
le poids corporel. Dans le cas particulier d’interventions chirurgicales majeures, la surveillance précise du
traitement de substitution par une mesure de l’activité coagulante plasmatique du facteur IX de la
coagulation (activité plasmatique du facteur IX) est indispensable.

Lorsqu’un test de coagulation in vitro en une étape basé sur le temps de céphaline activé (TCA) est utilisé
pour déterminer l’activité du facteur IX dans les échantillons de sang des patients, les résultats concernant
l’activité plasmatique du facteur IX peuvent être significativement influencés par le type de réactif de TCA
et par l’étalon de référence utilisés pour le test. Ce point est particulièrement important lors d’un
changement de laboratoire et/ou de réactif utilisé pour le test.
Les mesures effectuées par un test de coagulation en un temps en utilisant un réactif de TCA à base de
kaolin ont de fortes chances d’aboutir à une sous-estimation du niveau d’activité.

3

Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur IX, de la
localisation et de l’intensité de l’épisode hémorragique, ainsi que de l’état clinique du patient.

Le nombre d’unités de facteur IX administrées est exprimé en Unités Internationales (UI), conformément
au standard actuel de l’OMS pour les produits contenant du facteur IX. L’activité coagulante du facteur IX
dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en Unités
Internationales (par rapport au Standard International du facteur IX plasmatique).

Une Unité Internationale (UI) d’activité du facteur IX Fc recombinant correspond à la quantité de
facteur IX contenue dans un mL de plasma humain normal.

Traitement à la demande
Le calcul de la dose nécessaire de facteur IX Fc recombinant est basé sur des données empiriques selon
lesquelles 1 Unité Internationale (UI) de facteur IX par kg de poids corporel augmente l’activité
plasmatique du facteur IX de 1 % de l’activité normale (UI/dL). La dose nécessaire est déterminée à l’aide
de la formule suivante :

Nombre d’Unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) × augmentation souhaitée du taux de facteur IX
(%) (UI/dL) × {inverse de la récupération observée (UI/kg par UI/dL)}

La quantité administrée et la fréquence d’administration doivent toujours être adaptées selon l’efficacité
clinique au cas par cas. Si une administration répétée est nécessaire pour contrôler le saignement, la demi-
vie prolongée d’ALPROLIX doit être prise en compte (voir rubrique 5.2). On ne devrait pas observer de
retard dans le délai d’obtention du pic d’activité.

En cas de survenue de l’un des événements hémorragiques suivants, l’activité du facteur IX ne doit pas être
inférieure à l’activité plasmatique indiquée (en % de la normale ou en UI/dL) pendant la période
correspondante. Le tableau 1 peut être utilisé pour établir la posologie lors d’épisodes hémorragiques et
lors de chirurgies :

4

Tableau 1 : Guide pour établir la posologie d’ALPROLIX lors d’épisodes hémorragiques et de chirurgies

Degré d’hémorragie / Type
d’intervention chirurgicale

Taux de facteur IX
nécessaire (%) (UI/dL)

Fréquence d’administration (heures) /
Durée du traitement (jours)

Hémorragie

Début d’hémarthrose, de
saignement musculaire ou
buccal

20 – 40

Hémarthrose plus étendue,
hémorragie musculaire ou
hématome

30 – 60

Hémorragie engageant le
pronostic vital

60 – 100

Chirurgie

Chirurgie mineure, dont
extraction dentaire

30 – 60

Chirurgie majeure

80 – 100
(pré et postopératoire)

Renouveler l’injection toutes les 48 heures,
jusqu’à la fin de l’épisode hémorragique,
indiquée par la disparition de la douleur, ou
l’obtention d’une cicatrisation.

Renouveler l’injection toutes les
24 à 48 heures jusqu’à la disparition de la
douleur et de l’invalidité aiguë.

Renouveler l’injection toutes les 8 à 24 heures
jusqu’à disparition du risque vital.

Renouveler l’injection au bout de 24 heures,
selon les besoins, jusqu’à cicatrisation.1

Renouveler l’injection toutes les
8 à 24 heures, selon les besoins, jusqu’à
cicatrisation satisfaisante de la plaie, puis
poursuivre le traitement pendant au moins
7 jours supplémentaires afin de maintenir une
activité coagulante du facteur IX plasmatique
de 30 % à 60 % (UI/dL).

1 Chez certains patients et dans certaines circonstances, l’intervalle entre les doses peut être prolongé jusqu’à 48 heures (voir
rubrique 5.2 pour les données pharmacocinétiques).

Prophylaxie
Pour la prophylaxie à long terme contre les saignements, la posologie initiale recommandée est de :
•
•

50 UI/kg une fois par semaine, en ajustant la dose en fonction de la réponse du patient, ou
100 UI/kg une fois tous les 10 jours, en ajustant l’intervalle en fonction de la réponse du patient.
Chez certains patients, lorsque les saignements sont bien contrôlés par le traitement administré une
fois tous les 10 jours, un allongement de l’intervalle de traitement à 14 jours ou plus peut être
possible.

La dose maximale recommandée pour la prophylaxie est de 100 UI/kg.

Population gériatrique
L’expérience chez les patients âgés de ≥ 65 ans est limitée.

Population pédiatrique
Chez les enfants âgés de moins de 12 ans, des doses plus élevées ou une administration plus fréquente
peuvent être nécessaire, et la dose initiale recommandée est de 50 – 60 UI/kg tous les 7 jours. Chez les

5

adolescents âgés de 12 ans et plus, les posologies recommandées sont les mêmes que chez l’adulte. Voir
rubriques 5.1 et 5.2.
La dose maximale recommandée pour la prophylaxie est de 100 UI/kg.

Mode d’administration
Voie intraveineuse.

En cas d’auto-administration ou d’administration par un soignant, une formation appropriée est nécessaire.

ALPROLIX doit être injecté par voie intraveineuse pendant plusieurs minutes. Le débit d’administration
devra être déterminé en fonction du niveau de confort du patient et ne devra pas dépasser 10 mL/min au
maximum.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.

Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité de type allergique ont été signalées avec ALPROLIX. En cas de survenue
de symptômes d’hypersensibilité, il faut conseiller aux patients d’interrompre immédiatement
l’administration du médicament et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes
précoces de réactions d’hypersensibilité tels que : urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique,
respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie.

En cas de choc anaphylactique, le traitement médical standard relatif à l’état de choc doit être instauré.

Inhibiteurs
Après un traitement répété par un facteur IX de coagulation humain, l’apparition d’anticorps neutralisants
(inhibiteurs) doit être surveillée chez les patients, ceux-ci devant être mesurés en unités Bethesda (UB) au
moyen d’un test biologique approprié.

Des cas montrant une corrélation entre l’apparition d’un inhibiteur du facteur IX et la survenue de
réactions allergiques ont été décrits dans la littérature médicale. Par conséquent, la présence d’un inhibiteur
doit être recherchée chez les patients connaissant des réactions allergiques. Il est à noter que les patients
présentant des inhibiteurs du facteur IX peuvent présenter un risque accru d’anaphylaxie en cas
d’exposition ultérieure au facteur IX.

En raison du risque de réactions allergiques associé aux produits contenant le facteur IX, les
administrations initiales du facteur IX doivent, selon le jugement du médecin traitant, être réalisées sous
surveillance médicale, dans un environnement permettant de prodiguer les soins appropriés en cas de
réactions allergiques.

6

Thromboembolie
En raison du risque potentiel de complications thrombotiques associé aux produits contenant le facteur IX,
une surveillance clinique des signes précoces de thrombose et de coagulopathie de consommation doit être
instaurée au moyen des tests biologiques appropriés lorsque ce produit est administré à des patients
présentant une atteinte hépatique, à des patients en phase postopératoire, à des nouveau-nés ou à des
patients présentant un risque d’accident thrombotique ou de coagulation intravasculaire disséminée
(CIVD). Dans ces situations, les bénéfices du traitement par ALPROLIX doivent être évalués par rapport
au risque de survenue de ces complications.

Événements cardiovasculaires
Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants, le traitement substitutif
par des produits contenant le facteur IX peut augmenter le risque cardiovasculaire.

Complications liées au cathéter
Si l’utilisation d’un dispositif d’accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées
au DAVC, telles que des infections locales, une bactériémie et une thrombose sur cathéter, doit être pris en
compte.

Population pédiatrique
Les mises en garde et précautions s’appliquent aussi bien aux adultes qu’aux enfants.

Considérations relatives aux excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement
« sans sodium ». Si plusieurs flacons sont utilisés pour le traitement, la teneur totale en sodium doit être
prise en compte.

4.5

Aucune interaction n’a été rapportée entre ALPROLIX et d’autres médicaments. Aucune étude
d’interaction n’a été réalisée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse et allaitement
ALPROLIX n’a fait l’objet d’aucune étude sur les fonctions de reproduction chez l’animal. Une étude sur
le passage transplacentaire a été effectuée chez la souris (voir rubrique 5.3). En raison de la rareté de
l’hémophilie B chez la femme, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation de facteur IX lors de la
grossesse ou de l’allaitement. Par conséquent, le facteur IX ne doit être utilisé pendant la grossesse et
l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.

Fertilité
Aucune donnée n’est disponible concernant la fertilité. Aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée chez
l’animal avec ALPROLIX.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ALPROLIX n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

7

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (se manifestant par des symptômes tels que : un
angio-œdème, une sensation de brûlure et de piqûre au site de perfusion, des frissons, des bouffées
vasomotrices, une urticaire généralisée, des céphalées, une urticaire, une hypotension, une léthargie, des
nausées, une agitation, une tachycardie, une oppression thoracique, des picotements, des vomissements,
une respiration sifflante) ont été observées dans de rares cas et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une
anaphylaxie sévère (y compris un choc). Dans certains cas, ces réactions ont évolué vers une anaphylaxie
sévère et se sont produites concomitamment au développement d’inhibiteurs du facteur IX (voir également
rubrique 4.4). L’apparition d’un syndrome néphrotique a été rapportée après la tentative d’induction d’une
tolérance immune chez des patients atteints d’hémophilie B présentant des inhibiteurs du facteur IX et des
antécédents de réaction allergique.

Les patients atteints d’hémophilie B peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du
facteur IX. La détection d’inhibiteurs se manifestera par une réponse clinique insuffisante. Il est alors
recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Il existe un risque potentiel d’épisodes thromboemboliques après l’administration de produits contenant le
facteur IX, le risque étant plus élevé avec les préparations de faible pureté. L’utilisation de produits à base
de facteur IX de faible pureté a été associée à des cas d’infarctus du myocarde, de coagulation
intravasculaire disséminée, de thrombose veineuse et d’embolie pulmonaire. L’utilisation de facteur IX de
haute pureté est rarement associée à des complications thromboemboliques.

Liste des effets indésirables
Patients préalablement traités (PPT) : un total de 153 patients atteints d’hémophilie B sévère ont été suivis
dans le cadre des études cliniques de phase III et d’une étude d’extension. Les événements indésirables ont
été surveillés sur 561 sujets-années au total. Le nombre total de jours d’exposition a été de 26 106, avec
une médiane de 165 (intervalle : 1 à 528) jours d’exposition par sujet.

Patients non préalablement traités (PUP, previously untereated patients) : un total de 33 patients atteints
d’hémophilie B sévère ont été suivis dans le cadre d’une étude clinique. Les événements indésirables ont
été surveillés sur 57,51 sujets-années au total. Le nombre total de jours d’exposition a été de 2 233, avec
une médiane de 76 (intervalle : 1 à 137) jours d’exposition par sujet.

Le tableau 2 ci-dessous présente les effets indésirables selon la classification de systèmes d’organes
MedDRA (classes de systèmes d’organes et termes préconisés).

Les fréquences sont définies selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Le tableau répertorie les effets indésirables qui ont été rapportés dans les études cliniques et ceux qui ont été identifiés dans le cadre de l’utilisation post-commercialisation. 8